博覽：2021 Nature量子增強非線性顯微鏡

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博覽：2021 Nature量子增強非線性顯微鏡

技術背景：

光學顯微鏡是了解生命係統微觀結構和動力學的有力工具。當前的先進顯微鏡有：以近原子分辨率對生物分子成像的超分辨率顯微鏡，快速探索三維活細胞的光片顯微鏡，用於(yu) 神經網絡光遺傳(chuan) 學控製的高速顯微鏡等。然而，這些顯微鏡的靈敏度、分辨率和成像速度從(cong) 根本上受限於(yu) 散粒噪聲。散粒噪聲是由於(yu) 光被量化為(wei) 光子產(chan) 生的。雖然通過增加照明光的強度可以減少散粒噪聲的影響，但是對於(yu) 許多国产成人在线观看免费网站於(yu) 生物學的先進顯微鏡而言，由於(yu) 光對生物活動的侵入，導致這種方法並不可行。眾(zhong) 所周知，過量的光會(hui) 幹擾生物的功能、結構和生長，從(cong) 而導致生物死亡。

幾十年來，人們(men) 已經知道可以利用量子關(guan) 聯(quantum correlations)從(cong) 用於(yu) 光學測量的每個(ge) 光子中提取更多信息。這使得我們(men) 不再需要糾結於(yu) 信噪比和光強之間的平衡。實際上，出於(yu) 這個(ge) 原因，量子關(guan) 聯已經是提高激光幹涉引力波探測器性能的常用手段。靈敏度提高的重要性促使人們(men) 將量子關(guan) 聯照明引入顯微鏡領域。量子關(guan) 聯也被用於(yu) 紅外光譜成像和光學相幹層析的照明。然而，所有先前的實驗使用的光強度比通常會(hui) 出現生物物理損傷(shang) 的光強度低 12 個(ge) 數量級以上，並且遠低於(yu) 精密顯微鏡中通常使用的強度。因此，它們(men) 沒有提供絕對的靈敏度優(you) 勢(在沒有量子關(guan) 聯的情況下，使用更高的光功率可以實現更高的靈敏度)。由於(yu) 用於(yu) 產(chan) 生量子關(guan) 聯的方法的局限性、且量子關(guan) 聯產(chan) 生後的脆弱性以及集成到精密顯微鏡中極具挑戰性等，表明將照明強度提高到與(yu) 高性能顯微鏡相關(guan) 的水平是一個(ge) 長期存在的挑戰。

相幹拉曼顯微鏡是一種非線性顯微鏡，可探測生物分子的振動光譜。它可以對化學鍵以極高的特異性進行無標記成像(特異性遠高於使用熒光等可行的特異性手段)。這為研究廣泛的生物活動(包括代謝活動、神經退行(nerve degeneration)、神經元膜電位和抗生素反應)提供了新的有力手段。

當前不足：

光損傷嚴重限製了相幹拉曼顯微鏡的靈敏度和成像速度，為強大的前瞻性国产成人在线观看免费网站（如無標記光譜多路複用成像(label-free spectrally multiplexed imaging)）帶來了障礙。最先進的相幹拉曼顯微鏡已經受到散粒噪聲的限製。因此，無法通過改進儀器來克服這個障礙。

文章創新點：

基於此，澳大利亞昆士蘭大學的Catxere A. Casacio(第一作者)和Warwick P. Bowen(通訊作者)提出了一種結合量子關聯照明的相幹拉曼散射顯微鏡,可以打破散粒噪聲限製，提高信噪比、靈敏度和成像速度。在對細胞內部進行成像時，信噪比提高了 35%。結合亞波長分辨率和高靈敏度(提升14%)，可以看到原本會被散粒噪聲掩埋的生物特征。利用量子關聯可以避免光致損傷。消除了相幹拉曼顯微鏡和更廣泛的高性能顯微鏡進一步發展的根本障礙。

原理解析：

（1）借助壓縮態光場的光學測量可以突破散粒噪聲極限，通過明亮壓縮光源與相幹拉曼顯微鏡結合，可以實現突破散粒噪聲限製的成像效果。顯微鏡采取倒置結構，集成了傳統明場成像和量子增強受激拉曼成像(如圖1a)。選用近紅外波長減小生物樣品的激光吸收和光損傷。圖1a左為泵浦光生成部分，中為受激拉曼散射生成及同時明場顯微鏡成像，右為斯托克斯光束檢測及使用頻譜分析儀進行信號處理。明亮壓縮光源(bright squeezed light)詳細結構見圖2。

（2）使用專(zhuan) 用的光學參量放大器在斯托克斯光子之間引入了量子關(guan) 聯關(guan) 聯，實現量子關(guan) 聯抑製噪聲，從(cong) 而提高顯微鏡的信噪比。關(guan) 聯抑製或“壓縮(squeeze)”受激拉曼調製邊帶(sideband)頻率下斯托克斯場上的噪聲幅度（圖 3a，虛線），同時保持拉曼信號強度不變（盡管時空模態變化會(hui) 影響這一點）。

成像效果圖:

a、拉曼位移為 3,055 cm-1 的 3 μm 聚苯乙烯珠子圖像，樣品上泵浦功率6 mW 。背景（綠色）無拉曼信號，受到測量噪聲的限製，該噪聲比散粒噪聲低 0.9 dB，信噪比提高了 23%。
b、拉曼位移為2,850 cm-1的水性緩衝液中活酵母細胞（釀酒酵母）的圖像。幾個細胞器清晰可見。也可以看到可能是細胞膜或細胞壁的模糊輪廓，表明顯微鏡的分辨率約為 200 nm。在這裏，測量噪聲比散粒噪聲降低了 1.3 dB，相當於信噪比提高了 35%。樣本處泵浦功率約為30 mW 。 210 W μm-2 的泵浦強度低於可觀察到的細胞損傷的強度。

（a、b 中的虛線矩形框顯示用於確定測量噪聲的區域，插圖是明場顯微鏡圖像。）

c、一係列圖像，其中兩個細胞以與 b 中相同的泵浦功率照射，但聚焦到大約高兩倍的強度。僅曝光幾秒鍾後即可觀察到可見光損傷（中間和底部圖像）。

參考文獻：Casacio, C.A., Madsen, L.S., Terrasson, A. et al. Quantum-enhanced nonlinear microscopy. Nature 594, 201–206 (2021).

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