COVID-19(新型冠狀病毒感染的肺炎)是由嚴(yan) 重急性呼吸綜合症冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 引起的傳(chuan) 染病，該疾病在 2020 年達到大流行的程度。該疾病對醫療保健係統及社會(hui) 經濟影響產(chan) 生了嚴(yan) 重的全球性影響，並且很可能在長時間內(nei) 存在。事實證明，迅速反應和公共衛生措施在限製病毒傳(chuan) 播、減少活躍病例數以及最終降低死亡率方麵是有效的。快速、準確和可擴展的測試已被一致認為(wei) 對於(yu) 減輕 COVID-19的影像和未來大流行至關(guan) 重要。
博覽：2021 Light Sci Appl 光學相位成像結合AI進行無標記SARS-CoV-2檢測和分類
技術背景：
COVID-19(新型冠狀病毒感染的肺炎)是由嚴(yan) 重急性呼吸綜合症冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 引起的傳(chuan) 染病，該疾病在 2020 年達到大流行的程度。該疾病對醫療保健係統及社會(hui) 經濟影響產(chan) 生了嚴(yan) 重的全球性影響，並且很可能在長時間內(nei) 存在。事實證明，迅速反應和公共衛生措施在限製病毒傳(chuan) 播、減少活躍病例數以及最終降低死亡率方麵是有效的。快速、準確和可擴展的測試已被一致認為(wei) 對於(yu) 減輕 COVID-19的影像和未來大流行至關(guan) 重要。
診斷測試準確性由靈敏度和特異性表征。靈敏度定義(yi) 為(wei) 患病患者陽性結果的概率，特異性定義(yi) 為(wei) 健康患者陰性結果的概率。除了這些準確性指標外，吞吐量和成本對於(yu) 大規模部署測試也很重要。當前最廣泛的COVID-19 診斷檢測方法是基於(yu) 熒光定量PCR的核酸檢測。核酸檢測已能通過自動化儀(yi) 器完成，並在幾個(ge) 小時內(nei) 提供結果。不同儀(yi) 器的準確性可能會(hui) 有所不同，已報告的假陰性率約為(wei) 30%。血清學檢測通過免疫球蛋白G等蛋白質評估患者對病毒感染的反應。這些檢測的有效性取決(jue) 於(yu) 對患者免疫狀態的先驗知識以及之前可能接觸過其它病毒類型的情況。在感染或首次出現症狀後約 20 天進行血清學檢測的準確性非常高，但可能會(hui) 導致早期患者的假陰性率很高，而之前接觸過其它病毒的患者則可能出現假陽性。
最近，新的替代測試手段正在被加速開發。這些替代檢測方案包括使用等離子體(ti) 生物傳(chuan) 感器、標記病毒顆粒的熒光成像和通過機器學習(xi) 進行檢測、微流控免疫分析結合熒光檢測等。雖然這些方法代表了 SARS-CoV-2 檢測方法的進步，但它們(men) 仍然需要標記或添加外來顆粒/溶液以檢測 SARS-CoV-2。
當前不足：
當前仍缺少一種快速，準確、可拓展和無標記的病毒檢測技術。
文章創新點：
基於(yu) 此美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的Neha Goswami(第一作者)和Gabriel Popescu(通訊作者)提出了一種光學方法直接對未標記病毒顆粒進行成像並使用深度學習(xi) 進行檢測和分類。文章所提方法能以96% 的準確率識別 SARS-CoV-2 與(yu) 其它病毒。在GPU上，每張圖像的推理時間為(wei) 60 ms。每個(ge) 患者不到一分鍾完成測試。由於(yu) 成像儀(yi) 器使用常規載玻片作為(wei) 承載物，這種方法可對患者呼吸冷凝物進行測試，借用數字病理中自動掃描的方式，可以實現必要的高通量檢測。
原理解析：
（1）工作流程。滅活的病毒樣本使用異硫氰酸羅丹明B(熒光納米顆粒)標記，染色後進行透析以去除未結合的熒光團，將樣本沉積在載玻片上，用乙醇固定，然後風幹(見圖1a)。使用多模態空間光幹涉顯微鏡(spatial light interference microscopy, SLIM)和落射熒光對載玻片進行成像，覆蓋相同的視野(見圖1b)。對所得圖像進行處理以提取與(yu) 單個(ge) 病毒顆粒相關(guan) 的圖像對(見圖1c)。使用這些數據訓練U-Net卷積神經網絡，熒光圖像作為(wei) ground-truth。U-Net輸出語義(yi) 分割圖，即對各種病毒類型進行分類和標記的圖像(見圖1d)。
（2）圖像采集。在相襯顯微鏡(Nikon Eclipse Ti倒置顯微鏡)上集成SLIM模塊(CellVista，Phi Optics，Inc.)采集熒光(ground truth)和SLIM(SLIM本質上是嚴(yan) 格控製入射光和樣本出射的散射光之間的相移)圖像(見圖2a)。以 π⁄2 的相移增量，記錄與(yu) 各個(ge) 相移相關(guan) 的四個(ge) 強度幀，利用四個(ge) 強度圖像，將入射場和散射場的幅度從(cong) 相位信息中解耦，並獲得與(yu) 樣本相關(guan) 的定量相位圖(見圖2b)。由於(yu) SLIM 是共軸光路，相位測量在幾分之一納米路徑長度內(nei) 非常穩定。 相襯顯微鏡采取白光照明，SLIM 圖像沒有散斑，從(cong) 而具有亞(ya) 納米空間光程靈敏度。 這些屬性使 SLIM 非常適合在載玻片上成像病毒顆粒的挑戰性任務。 圖2c說明了與(yu) 傳(chuan) 統相差顯微鏡相比，SLIM 中對比度的顯著提升。
（3）分辨率提升：由於(yu) 成像係統的分辨率隻有約335nm，而本文所用的單個(ge) 病毒的平均直徑小於(yu) 150nm，所以需要通過估計係統的PSF,使用結合TV正則化的迭代Rochardson-Lucy算法做解卷積提升分辨率。
（4）機器學習(xi) 。將病毒檢測任務轉化為(wei) 語義(yi) 分割問題，給定包含多個(ge) 病毒顆粒的輸入SLIM圖像，利用訓練的模型預測每個(ge) 像素的概率分布，即這個(ge) 像素屬於(yu) 5類之一的機會(hui) ，這5個(ge) 類分別是背景、SARS -CoV-2、H1N1、HAdV 和 ZIKV。argmax 操作將模型輸出轉換為(wei) 每個(ge) 像素的類標簽。由於(yu) 所有的原始 SLIM 圖像都是純培養(yang) 病毒顆粒，通過“數字混合”合成一個(ge) 新的數據集，用於(yu) 機器學習(xi) 開發和評估。在訓練期間，使用 Adam 優(you) 化器針對分類交叉熵損失函數更新模型權重。所使用深度神經網絡改編自U-Net(見圖4a)，使用數字混合的 SLIM 圖像作為(wei) 輸入和相應的分割圖作為(wei) ground truth進行訓練(見圖4b,c)。
視頻1：兩(liang) 個(ge) SARS-CoV-2 病毒顆粒的體(ti) 積重建
視頻2：一組 ZIKV病毒顆粒的體(ti) 積重建
參考文獻：Goswami, N., He, Y.R., Deng, YH. et al. Label-free SARS-CoV-2 detection and classification using phase imaging with computational specificity. Light Sci Appl 10, 176 (2021).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41377-021-00620-8
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